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mRNA遞送系統(tǒng)性能的決定因素是多因素且相互作用的，包括：(1)它們遞送到適當(dāng)細(xì)胞并有效釋放mRNA到細(xì)胞質(zhì)翻譯機(jī)制的效力或能力；(2)它們的佐劑性，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；(3)將注射部位過度炎癥或全身分布和脫靶表達(dá)可能引起的不良事件或毒性的任何作用降至低。

　　1、劑量

　　目前SARS-CoV-2臨床試驗(yàn)正在追求的大范圍劑量(1-100μg)容易理解mRNA遞送系統(tǒng)的效力。

　　人體試驗(yàn)中的劑量明確分為核苷修飾RNA(Moderna，BioNTech)較高的30-100μg劑量、未修飾RNA(CureVac，Translate Bio)較低的7.5-20μg劑量，甚至自我擴(kuò)增RNA（Arcturus，倫敦帝國理工學(xué)院）較低的1-10μg劑量。

　　在確定這些劑量時(shí)，考慮兩個(gè)因素：中和抗體滴度水平和與恢復(fù)期血漿相比達(dá)到的T細(xì)胞應(yīng)答，以及每個(gè)劑量下發(fā)生的不良事件的頻率和嚴(yán)重程度。

　　似乎存在一個(gè)相當(dāng)窄的接受窗口，其中達(dá)到保護(hù)作用所需的劑量也接近于產(chǎn)生不可接受的頻率和嚴(yán)重程度的不良事件的劑量，即所有i期臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)停藥的高劑量。

　　與恢復(fù)期血漿相比，在BioNTech 1期試驗(yàn)中檢測(cè)的兩種改良核苷構(gòu)建體具有較高的中和滴度，其中編碼膜結(jié)合全長刺突蛋白的較大構(gòu)建體具有較低的不良事件頻率和嚴(yán)重程度，因此選擇其用于3期研究。

　　值得注意的是，劑量以質(zhì)量表示，而摩爾劑量取決于結(jié)構(gòu)的長度，此外，實(shí)際翻譯的mRNA量是其中的一小部分，取決于遞送系統(tǒng)的效率和靶向特性。

　　在感染性疾病的預(yù)防性mRNA疫苗的動(dòng)物研究中，當(dāng)使用魚精蛋白、樹狀大分子和早期陽離子脂質(zhì)系統(tǒng)時(shí)，在小鼠體內(nèi)的10-80μg范圍內(nèi)初始劑量能夠產(chǎn)生相當(dāng)高的中和抗體或免受病毒攻擊的保護(hù)能力。

　　當(dāng)使用近的LNPs時(shí)，當(dāng)給予兩次時(shí)，小鼠中和所需的劑量顯著降低到接近1μg水平，而對(duì)于未修飾的mRNA，劑量似乎較低，接近0.25μg。自我擴(kuò)增mRNA的劑量可以更低，如0.1μg給藥兩次或2μg給藥一次。

　　在較大的動(dòng)物模型（倉鼠、雪貂和非人靈長類動(dòng)物）中，有限的研究表明其劑量范圍較寬，為5μg至200μg，無明顯模式。有趣的是，當(dāng)使用體表面積將人用劑量轉(zhuǎn)換為動(dòng)物劑量時(shí)，60 kg人的100μg劑量相當(dāng)于3 kg恒河猴的15μg劑量和20 g小鼠的0.4μg劑量。

　　人們強(qiáng)烈希望提高給藥效率，以降低劑量并維持效價(jià)，因?yàn)檫@有可能通過減少mRNA和給藥溶劑的局部反應(yīng)和脫靶效應(yīng)來降低不良事件頻率和嚴(yán)重程度。減少劑量還將降低所需原料的量和與每個(gè)個(gè)體接種相關(guān)的成本。

　　特別是，目前的COVID-19大流行使人們關(guān)注mRNA LNP疫苗的一些重大供應(yīng)鏈和生產(chǎn)能力限制，可以用更高效的遞送系統(tǒng)來改善。

　　下表中體內(nèi)預(yù)防性接種中的mRNA劑量顯示了不同mRNA遞送系統(tǒng)和不同種屬誘導(dǎo)中和抗體滴度所需的mRNA劑量，或提供病毒攻毒保護(hù)的劑量。與早期遞送系統(tǒng)相比，用于mRNA遞送的脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)的出現(xiàn)將所需劑量降低了約10倍。

　　2、效力和遞送效率

　　有許多研究試圖確定LNP和其他核酸遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系。LNP常被引用的決定其效力或遞送效率的特征是其pKa。

　　pKa是LNP中50%可電離脂質(zhì)質(zhì)子化的pH值。迄今為止，LNP pKa僅用稱為TNS的染料結(jié)合測(cè)定法測(cè)量，TNS帶負(fù)電荷，結(jié)合帶正電荷的LNP后出現(xiàn)熒光增強(qiáng)[88]。在覆蓋廣泛pH值范圍的緩沖液中與TNS孵育的LNPs的熒光測(cè)量用于推斷染料與表面電荷的結(jié)合，當(dāng)出現(xiàn)大熒光的一半時(shí)，即得到pKa估計(jì)值。

　　眾所周知，基于MC3的Onpattro LNP在IV給藥后沉默肝細(xì)胞的佳pKa為6.4。對(duì)于任何能夠影響肝細(xì)胞沉默的LNP，其TNS pKa在6.2-6.8范圍內(nèi)都有一個(gè)非常尖銳的佳值。

　　解釋這種pKa依賴性的極好模型是基于LNP中的可電離脂質(zhì)在pH 7.4時(shí)接近中性，而內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞后，內(nèi)涵體pH明顯下降，隨著內(nèi)涵體途徑吞噬的推進(jìn)，從而逐漸質(zhì)子化可電離脂質(zhì)，然后，它將與內(nèi)涵體的陰離子內(nèi)源性磷脂結(jié)合，并破壞其雙層結(jié)構(gòu)，將mRNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行核糖體裝載。

　　內(nèi)涵體破壞需要可電離脂質(zhì)的額外特征，即脂質(zhì)尾部橫截面大于其頭基的錐形形態(tài)。這使得可電離的脂質(zhì)/內(nèi)涵體磷脂離子對(duì)與雙層不相容，更可能形成可破壞內(nèi)體膜的倒六角形相等結(jié)構(gòu)。這被稱為分子形狀假說，解釋了為什么在飽和C18烷基鏈中引入一個(gè)或兩個(gè)雙鍵會(huì)產(chǎn)生更多的圓錐形和更少的圓柱形形態(tài)，即膜破壞和溶酶體溶解。

　　這兩個(gè)C18亞油酸尾，結(jié)合二甲胺頭基的適當(dāng)調(diào)整pKa，是MC3可電離脂質(zhì)的明確特征。替代MC3進(jìn)行mRNA遞送的可電離脂質(zhì)保留了pKa的需求，但通過在烷基尾部引入更多的分支來追求更大的內(nèi)體溶解特性。

　　例如，Moderna的脂質(zhì)H和脂質(zhì)5具有三個(gè)烷基尾，Arcturus的脂質(zhì)2,2(8,8)4 C CH3也是如此，而Acuitas ALC-0315具有四個(gè)烷基尾，A9具有五個(gè)烷基尾。這種增強(qiáng)的錐形形態(tài)可能是為什么包含這些可電離脂質(zhì)的LNPs是更有效的遞送載體，具有更大的內(nèi)體釋放的原因。

　　盡管LNP pKa和分子形狀假說被公認(rèn)為有助于LNP遞送效率，但其他因素也很重要，如PEG–脂質(zhì)在LNP表面的穩(wěn)定性，以及乙醇溶液中4種脂質(zhì)的比例，終決定了LNP超微結(jié)構(gòu)。

　　如上所述，PEG–脂質(zhì)通過提供親水性外殼控制LNP大小，限制組裝過程中的囊泡融合，使較高的PEG–脂質(zhì)濃度產(chǎn)生較小的LNPs。例如，一項(xiàng)研究表明，PEG脂質(zhì)的摩爾分?jǐn)?shù)從0.25%變?yōu)?%可使LNP大小從117 nm減小至25 nm，肝細(xì)胞沉默的佳大小為78 nm，由2.5%PEG脂質(zhì)生成。

　　由于PEG–脂質(zhì)的烷基尾有14個(gè)碳，它沒有穩(wěn)定地錨定在LNP表面，被發(fā)現(xiàn)在循環(huán)中從LNP逐漸脫落，同時(shí)可電離脂質(zhì)MC3和DSPC的脫落。這種PEG脫落被認(rèn)為在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)使LNP有轉(zhuǎn)染能力，但是，如果太極端，導(dǎo)致可電離脂質(zhì)和DSPC的快速丟失，這將對(duì)內(nèi)體釋放產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，通過將烷基尾延伸到18個(gè)碳，PEG–脂質(zhì)沒有脫落，但在肝細(xì)胞中也沒有沉默。

　　另一方面，加入較高濃度的PEG使顆粒變小，導(dǎo)致更快的脫落，可電離脂質(zhì)的損失和沉默減少。LNP的不穩(wěn)定和動(dòng)態(tài)性質(zhì)目前只是部分了解。另一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，與100 nm處的較大LNP（0.5%PEG-脂質(zhì)）以及48 nm處的較小LNP（3%PEG-脂質(zhì)）相比，用1.5%PEG-脂質(zhì)制成的中等大小直徑64 nm的LNP對(duì)mRNA遞送更有效，與上述研究相似。

　　然而，通過改變四種脂質(zhì)的摩爾比，在64 nm 1.5%PEG–脂質(zhì)LNP中發(fā)現(xiàn)的佳值下保留LNP PEG層下DSPC的計(jì)算密度，這些研究者能夠制造更大的100 nm LNPs，與64 nm大小的LNPs相比，mRNA表達(dá)增加兩倍。因此，除了LNP pKa、可電離脂質(zhì)分子形狀和PEG–脂質(zhì)的動(dòng)力學(xué)外，LNP超微結(jié)構(gòu)的更詳細(xì)特征和各組分的狀態(tài)在確定效價(jià)方面也很重要。

　　3、內(nèi)涵體釋放

　　另詳細(xì)研究了siRNA-LNPs的內(nèi)體釋放細(xì)胞攝取和內(nèi)體運(yùn)輸，并假定與mRNA LNPs的攝取和內(nèi)體運(yùn)輸相似。

　　對(duì)于MC3 LNP，在電子顯微鏡下使用膠體金顆粒計(jì)數(shù)進(jìn)行的定量研究表明，只有2%的內(nèi)體siRNA實(shí)際上從內(nèi)體逃逸到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致每個(gè)細(xì)胞有幾千個(gè)siRNA分子可用于沉默。

　　然而，這個(gè)數(shù)字與在治療相關(guān)濃度下每個(gè)細(xì)胞與RISC相互作用的功能活性siRNA的估計(jì)水平在相同的范圍內(nèi)。因此，絕大多數(shù)siRNA注定會(huì)發(fā)生內(nèi)體降解或通過多泡體（晚期內(nèi)體）再循環(huán)，在外泌體中釋放。

　　增加LNPs的內(nèi)體溶解行為是提高遞送效率的中心方法，主要是通過pKa調(diào)整LNP和通過增加可電離脂質(zhì)的錐形形態(tài)。對(duì)于后者，Lipid H[42]和Lipid 5[101]，在MC3中含有三個(gè)分支而在MC3中含有兩個(gè)分支，但具有相似的pKa，與MC3相比，內(nèi)體釋放增加了4倍。Acuitas ALC-0315的內(nèi)體釋放尚未見報(bào)道；但其肝細(xì)胞沉默效率是MC3的10倍，提示其更多的錐形四分支結(jié)構(gòu)也具有更高的內(nèi)體釋放。

　　因此，這些新一代的可電離脂質(zhì)似乎實(shí)現(xiàn)了內(nèi)體釋放，與MC3 siRNA-LNPs發(fā)現(xiàn)的2-5%相比，接近15%或更高。這方面的挑戰(zhàn)是缺乏一種可靠的標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)體釋放方法，可以廣泛實(shí)施。已經(jīng)開發(fā)了許多方法，但通常僅針對(duì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室組。

　　近還發(fā)現(xiàn)mRNA發(fā)生胞吐作用的量與釋放到細(xì)胞質(zhì)中的量相似[150]。MC3 LNPs在晚期內(nèi)體和MC3的NP 1復(fù)合物中解體，mRNA被重新包裝成從細(xì)胞中輸出的外泌體。這些內(nèi)-外泌體保持了與它們來源的原始MC3 LNPs相似的mRNA遞送能力，但可以運(yùn)輸?shù)讲煌慕M織，似乎免疫激活較少。LNPs遞送的mRNA的這種外泌體再分布的潛在意義仍有待探索。

　　4、電荷和配體介導(dǎo)的靶向作用

　　早期的脂質(zhì)納米顆粒使用永久帶電不可電離且很大的陽離子脂質(zhì)，由于它們的永久正電荷，被迅速調(diào)理，一般靶向肺。

　　BioNTech的研究小組減少了DOTMA/DOPE mRNA LNPs中陽離子DOTMA的量，直到NP比率小于1時(shí)，陰離子mRNA過量導(dǎo)致凈電荷為負(fù)電荷。靜脈注射這些帶負(fù)電荷的300 nm大的mRNA LNPs后，產(chǎn)生脾臟靶向作用，樹突狀細(xì)胞中的mRNA表達(dá)，它們能夠介導(dǎo)腫瘤免疫治療的適應(yīng)性以及I型IFN介導(dǎo)的先天性免疫機(jī)制。

　　同樣，使用C12-200原型LNP產(chǎn)生脾臟靶向mRNA LNPs，但用小的樹突可電離脂質(zhì)Cf-Deg-Lin替換C12-200，它具有4個(gè)亞油酸烷基鏈和4個(gè)氮原子，TNS pKa為5.7。LNP的這種非常低的pKa將確保可電離脂質(zhì)在pH低于7時(shí)才被質(zhì)子化，這種LNP可以承擔(dān)mRNA的凈負(fù)電荷，可一直維持到細(xì)胞內(nèi)體途徑吞噬，因此類似地運(yùn)輸?shù)狡⑴K。

　　他們發(fā)現(xiàn)脾臟中表達(dá)mRNA的主要細(xì)胞群是B淋巴細(xì)胞，根據(jù)流式細(xì)胞分析，其中7%的B淋巴細(xì)胞表達(dá)mRNA。近，使用三種不同的堿性LNPs實(shí)現(xiàn)了電荷介導(dǎo)的靶向作用，MC3、C12-200或5A2-SC8作為可電離脂質(zhì)混合在永久性陽離子脂質(zhì)(DOTAP)或永久性陰離子脂質(zhì)(18 Pa)的一定摩爾分?jǐn)?shù)中，賦予LNPs凈正性，凈負(fù)電荷或中間近中性凈電荷。

　　與上述發(fā)現(xiàn)一致，高陽性LNPs靶向肺部，高陰性LNPs靶向脾臟，而中間電荷水平主要靶向肝臟。已證明肝臟靶向作用依賴于Apo-E與近中性脂質(zhì)體或LNPs的結(jié)合，而帶負(fù)電荷的脂質(zhì)體不會(huì)發(fā)生這種情況。

　　值得注意的是，上述所有電荷介導(dǎo)的靶向研究均使用IV給藥進(jìn)行，尚未檢查通常用于疫苗接種的途徑，如肌內(nèi)或皮內(nèi)途徑。然而，大多數(shù)分析肌內(nèi)注射后表達(dá)的研究確實(shí)檢測(cè)到mRNA LNPs的全身轉(zhuǎn)運(yùn)，其在肝臟中快速和強(qiáng)烈表達(dá)，同時(shí)在肌肉和引流淋巴結(jié)中表達(dá)。

　　因此，這些特殊的LNPs似乎進(jìn)入脈管系統(tǒng)，隨后由于被動(dòng)的ApoE介導(dǎo)的靶向作用在肝細(xì)胞中表達(dá)，這并不奇怪，因?yàn)樗鼈兪菫楦渭?xì)胞靶向作用而設(shè)計(jì)的。然而，免疫原的這種全身分布和表達(dá)可能產(chǎn)生全身細(xì)胞因子、補(bǔ)體激活，并導(dǎo)致其他潛在的不良反應(yīng)，可能放大不良事件的頻率或嚴(yán)重程度和/或損害免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。后，配體介導(dǎo)的LNPs靶向作用的研究數(shù)量有限。

　　通過將CD31(PECAM)抗體與LNP偶聯(lián)并血管內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)肺內(nèi)皮細(xì)胞靶向。然后，肝臟中肝細(xì)胞導(dǎo)向的LNP大部分重定向至肺。使用VCAM配體的類似方法成功地將LNPs靶向大腦炎癥區(qū)域，并減輕TNF-α誘導(dǎo)的腦水腫。

　　使用甘露糖基化脂質(zhì)體也可以更有效地轉(zhuǎn)染體外樹突狀細(xì)胞，這可能是一種適用于疫苗接種的策略。還開發(fā)了識(shí)別靶向特定細(xì)胞類型配體的高通量篩選方法，可能適用于靶向特定樹突狀細(xì)胞亞群。

　　5、脂質(zhì)納米顆粒的佐劑性

　　脂質(zhì)納米顆粒具有自身的佐劑活性。

　　一項(xiàng)在小鼠（10μg劑量）和非人靈長類動(dòng)物（100μg劑量）中進(jìn)行的核苷修飾mRNA LNPs（編碼各種免疫原）研究顯示，與滅活病毒相比，抗原特異性濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)和生發(fā)中心B細(xì)胞(GC B)的數(shù)量增加。

　　Tfh細(xì)胞驅(qū)動(dòng)免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟以及長期B細(xì)胞記憶和漿細(xì)胞。當(dāng)FLuc mRNA LNP與蛋白亞單位HA免疫原共同給藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)了LNP本身的佐劑特性，生發(fā)中心B細(xì)胞數(shù)量增加了4倍，盡管與單獨(dú)蛋白相比，Tfh細(xì)胞的數(shù)量沒有增加。

　　因此，LNP似乎放大了GC B細(xì)胞的反應(yīng)，特別是對(duì)核苷修飾的mRNA LNP。另一項(xiàng)研究使用來自默克的不對(duì)稱可電離脂質(zhì)研究了LNPs作為乙型肝炎蛋白亞單位疫苗的佐劑。

　　LNPs與蛋白亞單位疫苗共同給藥增強(qiáng)了B細(xì)胞對(duì)與已知疫苗佐劑相當(dāng)水平的反應(yīng)，包括基于鋁的佐劑、寡核苷酸和TLR4激動(dòng)劑、3-O-脫?；鶈瘟柞Ｖ|(zhì)a(MPL)。LNPs引起了強(qiáng)效的抗原特異性CD4 + 和CD8 + T細(xì)胞應(yīng)答，Th1與Th2偏倚可能進(jìn)一步受到LNP中包含額外佐劑的影響。該組使用登革病毒免疫原進(jìn)行的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，LNP中的佐劑活性同樣較強(qiáng)，且該活性取決于是否存在可電離脂質(zhì)。

　　脂質(zhì)體中的脂質(zhì)組分之前也被認(rèn)為在粘膜疫苗中具有佐劑活性。

　　6、mRNA LNPs的注射部位反應(yīng)、安全性、耐受性、反應(yīng)原性

　　在大鼠和非人靈長類動(dòng)物中，對(duì)表達(dá)hEPO的MC3核苷修飾的mRNA LNPs進(jìn)行靜脈注射給藥的一般安全性研究發(fā)現(xiàn)，劑量高達(dá)0.3 mg/kg時(shí)出現(xiàn)輕度毒理學(xué)事件，該劑量是預(yù)期治療劑量的10倍以上。

　　大鼠中的主要結(jié)果為白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、所有劑量下的凝血參數(shù)變化以及肝損傷。非人靈長類動(dòng)物顯示淋巴細(xì)胞耗竭伴輕度和可逆的補(bǔ)體激活。這些結(jié)果與相同LNPs用于siRNA遞送的早期毒理學(xué)研究一致，其中在6 mg/kg時(shí)觀察到大鼠死亡，而無可見有害作用水平(NOAEL)確定為1 mg/kg。

　　觀察到血清生化參數(shù)（ALT、AST和TBIL）升高3 mg/kg以上、血尿以及肝臟（空泡形成、炎性細(xì)胞浸潤、纖維化、出血和肝細(xì)胞壞死）、脾臟（淋巴萎縮和壞死）和腎臟（腎小管變性/再生）的鏡檢結(jié)果?；颊咧械陌踩越Y(jié)果包括輸注相關(guān)反應(yīng)（15%的患者，推測(cè)為補(bǔ)體介導(dǎo)）和促炎性細(xì)胞因子一過性升高。

　　值得注意的是，上述IV給藥劑量（如0.3 mg/kg）比當(dāng)前使用IM給藥的SARS-CoV-2臨床試驗(yàn)高10倍以上。盡管如此，當(dāng)前人體試驗(yàn)中的這些較低劑量仍可誘導(dǎo)局部注射部位反應(yīng)和全身不良事件的高頻率和有時(shí)中度嚴(yán)重程度。目前，關(guān)于這些動(dòng)物中人類不良事件的相關(guān)性，發(fā)表的動(dòng)物研究很少。

　　使用MC3 LNP進(jìn)行廣泛的恒河猴研究，觀察注射部位和mRNA表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)，以50μg劑量肌內(nèi)或皮內(nèi)注射核苷修飾的mRNA（編碼流感免疫原H10 mRNA）。他們發(fā)現(xiàn)4-24h內(nèi)注射部位的細(xì)胞快速浸潤，可由LNP單獨(dú)驅(qū)動(dòng)，主要由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞組成。表達(dá)mRNA的主要細(xì)胞類型為注射部位和引流淋巴結(jié)中的多個(gè)單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞亞群。

　　T細(xì)胞應(yīng)答的啟動(dòng)僅限于引流淋巴結(jié)，LNP單獨(dú)不能誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞的CD80。疫苗特異性CD4 + T細(xì)胞的持續(xù)生成僅發(fā)生在疫苗引流淋巴結(jié)中，其中mRNA編碼抗原的檢測(cè)在24h達(dá)到峰值，而抗體應(yīng)答持續(xù)數(shù)周。使用編碼狂犬病病毒糖蛋白G(RABV-G)的非修飾mRNA，以Acuitas LNP遞送小鼠0.5-10μG劑量以及非人靈長類動(dòng)物10μG和100μG劑量，也報(bào)告了與上述一致的結(jié)果。

　　他們還發(fā)現(xiàn)，LNP單獨(dú)介導(dǎo)了肌肉注射部位和引流淋巴結(jié)中的細(xì)胞因子生成，但需要認(rèn)識(shí)到由于通過血液的運(yùn)輸和在肝臟中的表達(dá)， 可以在系統(tǒng)中檢測(cè)到IL6。在10μg和100μg劑量下，在非人靈長類動(dòng)物中均觀察到注射部位紅斑和水腫。

　　值得注意的是，mRNA遞送系統(tǒng)中使用的LNPs的尺寸范圍為10-100 nm，是淋巴管攝取的佳尺寸，脂質(zhì)聚乙二醇化可改善淋巴管中的滯留。

　　自輝瑞/BioNTech疫苗的緊急使用批準(zhǔn)以來，已觀察到數(shù)例急性過敏反應(yīng)，相當(dāng)于每100,000次疫苗接種中1例，約為其他疫苗的10倍。這種過敏反應(yīng)的一個(gè)可能來源是抗PEG抗體在一般人群中的流行，由于在LNPs中使用PEG–脂質(zhì)，這可能在患者亞組中觸發(fā)過敏反應(yīng)。

　　已經(jīng)觀察到PEG介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，例如，在臨床造影劑[171]和多柔比星脂質(zhì)體制劑中。盡管如此，當(dāng)前SARS-CoV-2疫苗的給藥劑量對(duì)應(yīng)于PEG總劑量，比這些產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的劑量低至少15倍，這似乎減少了這種可能性。

　　另一種可能是反應(yīng)本質(zhì)上是過敏樣反應(yīng)，但是對(duì)炎癥和其他因素的非特異性反應(yīng)。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，以進(jìn)一步闡明該問題。

　　在過去的二十年里，mRNA療法的進(jìn)展是非凡的，從使用改良核苷和序列工程來確定控制mRNA先天免疫原性的手段，以及mRNA在疫苗和其他治療適應(yīng)癥中的應(yīng)用開始。

　　與以前的系統(tǒng)相比，采用siRNA遞送中使用的脂質(zhì)納米顆粒原型導(dǎo)致遞送效率提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，并在不斷改進(jìn)，主要是由于設(shè)計(jì)了新類別的可電離脂質(zhì)。mRNA LNP結(jié)構(gòu)、功能、效力、靶向性和生物學(xué)特征的許多方面如佐劑性等，仍有待探索，以便充分開發(fā)這種強(qiáng)大和變革性治療方式的潛力。

　　參考文獻(xiàn)：Nanomaterial Delivery Systems for mRNA Vaccines，Published online 2021 Jan 19. doi: 10.3390/vaccines9010065

　　文章來源：藥啟程公眾號(hào)