H.E.L 有機(jī)金屬化合物合成及低溫反應(yīng)量熱 —Simular 自動(dòng)反應(yīng)量熱儀

有機(jī)金屬化學(xué)物是指含有金屬-碳鍵的化合物，其中金屬可以是堿金屬、堿土金屬、過渡金屬等。這類化合物在有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用，作為強(qiáng)堿、強(qiáng)親核試劑、還原劑等，能夠參與多種有機(jī)反應(yīng)，如偶聯(lián)反應(yīng)、加成反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)等。許多有機(jī)金屬化合物具有較高的反應(yīng)活性和較低的穩(wěn)定性，在儲(chǔ)存和使用過程中容易發(fā)生分解或與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。例如，有機(jī)鋰試劑在空氣中容易發(fā)生氧化反應(yīng)，導(dǎo)致失活和分解。因此，需要采取特殊的儲(chǔ)存和使用方法，如在惰性氣體保護(hù)下儲(chǔ)存、使用前現(xiàn)配現(xiàn)用等，以提高有機(jī)金屬化合物的穩(wěn)定性。

因此，有機(jī)金屬化合物的合成通常需要在低溫條件下進(jìn)行，以避免副反應(yīng)的發(fā)生和提高目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性。然而，低溫條件下的反應(yīng)速率較慢，需要精確控制溫度，以確保反應(yīng)的順利進(jìn)行和目標(biāo)產(chǎn)物的生成。例如，在合成某些有機(jī)鋰試劑時(shí)，需要在-78℃的低溫下進(jìn)行反應(yīng)，溫度過高可能導(dǎo)致鋰試劑的分解或與溶劑發(fā)生副反應(yīng)。

有機(jī)金屬化合物的合成過程中可能會(huì)產(chǎn)生大量的熱量或氣體，導(dǎo)致反應(yīng)失控或爆炸等安全事故。例如，在合成某些有機(jī)鎂試劑時(shí)，反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生氫氣，如果反應(yīng)條件不當(dāng)或設(shè)備密封不良，可能會(huì)引發(fā)爆炸事故。因此，在合成過程中需要采取嚴(yán)格的安全措施，如使用防爆設(shè)備、控制反應(yīng)速率和溫度等，以確保反應(yīng)的安全性。

因此研究有機(jī)金屬化合物合成過程中熱效應(yīng)對(duì)理解反應(yīng)機(jī)理、優(yōu)化反應(yīng)條件和提高生產(chǎn)安全性具有重要意義。

案例：一種穩(wěn)定合成鹵化鋰芳香族化合物的實(shí)用方法

Rawalpally, T., Ji, Y., Shankar, A., Edwards, W., Allen, J., Jiang, Y., Cleary, T. P., & Pierce, M. E. (2008). A practical method for stabilizing lithiated halogenated aromatic compounds. Organic Process Research & Development, 12, 1293–1298. 

背景: 6-甲氧基-2,3-二氟苯甲醛（2）是制備[4-氨基-2-(1-甲磺?；哙?4-基氨基)嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮（1）的重要中間體，而化合物1是一種強(qiáng)效且選擇性的CDK4抑制劑。 在進(jìn)行3,4-二氟茴香醚（5）的金屬化/酰化反應(yīng)時(shí)，觀察到放熱分解現(xiàn)象，導(dǎo)致顯著的熱危險(xiǎn)。在-47℃以上的溫度下，鋰化陰離子（6）會(huì)發(fā)生放熱分解，表現(xiàn)出120℃/min的絕熱溫升速率。本文目的是開發(fā)一種實(shí)用的方法來穩(wěn)定鋰化鹵代芳香化合物，以解決其在金屬化/酰化過程中由于放熱分解導(dǎo)致的顯著熱危險(xiǎn)問題。

研究方法：使用H.E.L Simular自動(dòng)反應(yīng)量熱儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，配備雙層夾套、0.8 L玻璃反應(yīng)器，反應(yīng)器可承受高達(dá)6 bar的操作壓力。內(nèi)夾套含有傳熱液體，外夾套抽真空以保溫。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：熱危險(xiǎn)性：在-30℃時(shí)，反應(yīng)批料溫度無法控制，溫度以加速的速率上升，峰值達(dá)到50℃，伴隨著反應(yīng)混合物顏色變暗。最大自加熱速率（dT/dt）為120℃/min，最大偏離設(shè)定點(diǎn)為70℃。

穩(wěn)定性改善：使用無水MgCl₂作為添加劑可以穩(wěn)定活性物種，降低其分解速率。熱化學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，MgCl₂與鋰化物種（6）形成弱相互作用，而不是完全的鋰-鎂交換。

放大實(shí)驗(yàn)：在多公斤規(guī)模上成功進(jìn)行了MgCl₂作為添加劑的過程試點(diǎn)。

結(jié)論：熱危險(xiǎn)性識(shí)別：在低溫正鋰化鹵代芳香化合物時(shí)，由于形成高度不穩(wěn)定和能量豐富的苯炔中間體（7），存在顯著的熱危險(xiǎn)。

在失去冷卻或n-丁基鋰過量添加的情況下，苯炔的形成和分解速率可能導(dǎo)致熱失控。

MgCl₂的作用：MgCl₂通過與鋰化物種形成弱相互作用，降低了分解速率和熱危險(xiǎn)性，而不是通過完全的鋰-鎂交換。在MgCl₂存在的情況下，即使加熱至40℃，也不會(huì)導(dǎo)致熱失控反應(yīng)。

使用MgCl₂還可以提高產(chǎn)品質(zhì)量，得到白色的產(chǎn)品，而不是淺黃色至黃色的產(chǎn)品，這歸因于中間體（6）的穩(wěn)定化減少了副反應(yīng)。

合成量熱實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)實(shí)H.E.L Simular自動(dòng)反應(yīng)量熱儀：配備雙層夾套、0.8 L玻璃反應(yīng)器，反應(yīng)器可承受高達(dá)6 bar的操作壓力。內(nèi)夾套含有傳熱液體，外夾套抽真空以保溫。

實(shí)驗(yàn)步驟：

• 在-78℃下，將3,4-二氟茴香醚（5）與1.3當(dāng)量的n-BuLi（2.5 M己烷溶液）反應(yīng)生成鋰化陰離子（6），然后緩慢加入無水DMF，將混合物加熱至0℃。

• 使用量熱儀在功率補(bǔ)償模式下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，通過插入反應(yīng)批料中的線圈加熱器來補(bǔ)償夾套帶走的熱量，以維持反應(yīng)批料的設(shè)定溫度。

• 穩(wěn)定性測(cè)試：在-55℃下進(jìn)行2小時(shí)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，表明在稀薄反應(yīng)濃度下，陰離子（6）在-55℃以下的溫度是穩(wěn)定的。

Hazard Evaluation Laboratories 

成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。H.E.L最初是一家過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估的專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，對(duì)研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)承接工藝過程研發(fā)項(xiàng)目；同時(shí)提供安全咨詢，包括事故調(diào)查、HAZOP研究、安全設(shè)施的設(shè)計(jì)及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過程工藝及安全專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，同時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為一家致力于為客戶提供專業(yè)的過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估設(shè)備的國(guó)際集團(tuán)企業(yè)。

關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡(jiǎn)稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測(cè)的效率和水平。

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2025-YJ05-05/59